의약품동등성시험_2편 비교용출시험, 비교붕해시험, 이화학적동등성시험_개정('23.08.09.)

※최대한 요약하여 전반적인 공부를 위해 작성한 것이기에 세부내용은 많이 누락되어 있습니다. 세부 가이드라인 확인해주세요!※

의약품동등성시험 가이드라인 (민원인안내서) 개정('23.08.09.), 생물학적동등성시험 항목을 기반으로 요약. 

개인 공부를 위한 자료라 오류가 있을 수 있습니다. 정확한 내용은 최신 가이드라인을 참고해주세요.😀

 

생물학적동등성시험 vs. 비교용출시험 vs. 비교붕해시험 vs. 이화학적동등성시험

항목	임상시험	생물학적동등성시험	비교용출시험	비교붕해시험	이화학적동등성시험
목적	약물의 안전성 및 유효성 평가	두 약물의 생체 내 동등성 평가	두 제제의 용출 특성 비교	두 제제의 붕해 특성 비교	물리적/화학적 특성 비교
시험 환경	인체 내	인체 내	시험관 내(실험실 환경)	시험관 내(실험실 환경)	실험실 환경
시험 대상	건강한 사람 또는 환자	건강한 사람 또는 환자	약물 제제	약물 제제	약물 제제, 원료 물질
평가 방법	임상 지표, 환자 반응, 약동학적 파라미터 분석	혈중 농도 분석, 약동학적 파라미터 계산	용출 곡선 비교	붕해 시간 비교	물리적/화학적 분석 (pH, 용해도 등)
시험 결과의 해석	약물의 안전성 및 효과 입증	약물의 생체이용률 비교 (PK, PD)	용출 프로파일의 유사성 비교	붕해 시간의 유사성 비교	이화학적 특성의 유사성 비교
시간 및 비용	매우 고비용, 장시간 소요	고비용, 장시간 소요	중간 정도	저비용, 단시간 소요	저비용, 단시간 소요
규제 요건	매우 엄격함	엄격함	비교적 덜 엄격함	비교적 덜 엄격함	덜 엄격함
적용 사례	신약 개발, 허가, 임상적 유효성 확인	신약, 제네릭 의약품 개발 시	제네릭 의약품, 처방 변경 시	제네릭 의약품, 처방 변경 시	의약품 제조 공정 변화 시
법규, 시험 방법	「의약품 등의 안전에 관한 규칙」 제30조	「의약품 등의 안전에 관한 규칙」 제30조	‘의약품동등성시험기준’ 제19조	‘의약품동등성시험기준’ 제4장 비교붕해시험, ‘의약품동등성시험기준’ 제23조	‘의약품동등성시험기준’ 제5장 이화학적동등성시험, ‘의약품동등성시험기준’ 제27조
판정기준/평가	임상 지표, 환자 반응, 약동학적 파라미터에 따른 평가	‘의약품동등성시험기준’ 제17조	‘의약품동등성시험기준’ [별표 6의2]	‘의약품동등성시험기준’ 제24조	‘의약품동등성시험기준’ 제28조
보고서	국제공통기술문서(CTD) 양식 작성	‘의약품의 품목허가․신고․심사 규정’ 제6조에 따라 CTD 양식으로 작성	교용출시험 결과보고서 작성 해설서(밸리데이션 작성파일 및 비교용출 작성파일 포함) 배포 자료 양식	CTD 양식 또는 허가(신고) 및 변경허가(신고)인 경우, 제25조에 따른 양식	CTD 양식 또는 제29조에 따른 양식 (제25조제2항제3호에 해당하는 품목. 이외 품목인 경우 제29조에 따른 양식으로 제출 가능)

 

생물학적동등성시험은 1편 글 참고 → → → → https://midtale.tistory.com/1

 

 

• 약물 → 사람 몸 → 붕해(쪼개짐) → 용출(녹음) → 약물 흡수
• 비교붕해시험 (의약품동등성시험기준 제4장)
  • 동일 주성분을 가진 동일 투여경로의 두 제제에 대하여 시험관 내 붕해의 유사성을 입증하기 위하여 동일한 조건에서 실시하는 시험이다.
  • 주성분이 얼마나 빨리 작은 조각으로 분해되는지 확인.
• 비교용출시험 (의약품동등성시험기준 제3장)
  • 동일 주성분을 가진 동일 투여경로의 두 제제에 대하여 시험관내 용출양상의유사성을 입증하기 위하여 동일한 조건에서 실시하는 시험
  • 주성분이 체액에 얼마나 잘 녹아 흡수될 준비를 하는지 확인.
• 이화학적동등성시험 (의약품동등성시험기준 제5장)
  • 대조약과 시험약 간의 물리화학적 특성이 동등한 수준임을 입증하는 실험실내 시험을 말한다.
  • 주성분이 동일하게 체내에서 작용하고 같은 약효를 내는지를 종합적으로 평가.

제3장 비교용출시험

• 시험 대상
  • 일반의약품 단일제 중 정제, 캡슐제, 좌제
    • 제출자료 최대 수준 범위는 비교용출시험이다. 예를 들어 비교용출시험 대상 품목의 변경수준에 따른 의약품동등성시험의 종류가 생물학적동등성시험인 경우에도 비교용출시험으로 허가(신고) 변경이 가능하다.

1. 시험방법
   1. ‘의약품동등성시험기준’ 제19조에 따라 시험
      1. 제19조(용출시험방법)  : 밸리데이션이 되어 있는 분석법으로 별표 5의2 비교용출시험 방법 또는 이와 동등이상의 용출시험 조건에서 각 대조약 및 시험약은 12개 이상의 검체에 대해 시험한다. 다만, 성분제제의 특성상 각 시험액에 대한 시험이 필요없다고 판단되는 경우에는 과학적 근거(예 : 물성관련 문헌ㆍ서적 등) 또는 예비시험결과(검체수 6개 이상)를 시험결과보고서에 첨부하여 제출하여야 한다.
   2. 제제 중 주성분의 양이 적거나 분석법의 정량한계로 인하여 용출률 분석이 어려울 경우에는 시험액의 양을 줄이거나 검체 2개 이상을 넣어 시험할 수 있다. 변경의 정도는 다음 사항을 고려하여 최소 범위에서 변경하고 설정에 대한 근거자료를 제출한다.
      1. 싱크조건(sink condition)의 유지
      2. 제제의 용출양상 및 동등성 판정이 가능한 범위의 농도 확보
      3. 용출시험에 대한 영향(회전, 시험액 양 등)
   3. 시험액 : pH1.2, pH4.0(또는 pH4.5), pH6.8
   4. 용출시험 결과 용출률이 85% 미만인 경우 등 추가시험을 실시해야 하는 경우가 있으며 이 때 다음의 사항을 고려해야 한다.
      1. 일반적으로 추가시험을 실시하는 대상은 다음과 같다.
         1. 난용성제제 : pH1.2, pH4.0 (또는 4.5), pH6.8 시험액에서 규정된 시간 내 대조약의 평균용출률이 85% 미만인 제제
         2. 난용성의 장용성제제 : 장용성제제 시험조건 중 pH6.0 및 pH6.8의 모든 시험조건에서 용출시험을 할 때, 6시간 내 대조약의 평균용출률이 85%미만인 제제
         3. 서방성제제 : pH6.8 시험액에서 24시간 내 대조약 평균용출률이 85% 미만인 제제- 난용성 약물을 함유하는 제제는 용출률이 낮은 단계에서 포화용해도에 도달하여 제제간의 용출률 비교가 어려우므로 가용화제를 첨가하여 약물의 용해도를 높이고 제제간의 용출률의 비교가 이루어질 수 있도록 하기 위해 추가시험을 실시한다. → 가용화제를 넣은 시험액 또는 기시법에 설정된 시험조건에서 추가시험 실시
   5. 동등성 판정기준
      1. 용출양상의 동등성은 ‘의약품동등성시험기준’ [별표 6의2]에 따라 판정
         1. ‘의약품동등성시험기준’ [별표 6의2] > 용출률비교시점
            1. 대조약 또는 시험약이 30분 이내에 평균용출률이 85%(장용성 및 서방성 제제의경우 80%) 이상인 경우 : 10분, 15분(또는 20분), 30분을 비교시점으로 한다.
            2. 대조약 또는 시험약이 30분 이후 규정된 시험시간 이내에서 평균용출률이85%(장용성 및 서방성 제제의 경우 80%) 이상인 경우 : 원칙적으로 모든 용출률측정시간을 비교시점으로 한다. 다만, 대조약 또는 시험약의 평균용출률이 85%(장용성 및 서방성 제제의 경우 80%) 이상인 최초 시점까지만 포함한다.
            3. 대조약 또는 시험약이 규정된 시험시간 이내에서 평균용출률이 85% (장용성및서방성제제의 경우 80%) 미만인 경우 : 원칙적으로 모든 용출률 측정시간을비교시점으로 한다. 다만, 대조약 또는 시험약에서 연속 세시점의 평균용출률이더이상 변하지 않는(5% 이내 변화) 시점(plateau) 중 최초시점만 포함한다.
   6. 결과보고서 작성
      1. 결과보고서 작성 가이드 : https://www.mfds.go.kr/brd/m_1060/view.do?seq=14819&srchFr=&srchTo=&srchWord=&srchTp=&itm_seq_1=0&itm_seq_2=0&multi_itm_seq=0&company_cd=&company_nm=&page=6
      2. 밸리데이션 작성파일 및 비교용출 작성파일 : https://nedrug.mfds.go.kr/bbs/82/2/, (의약품안전나라(http://nedrug.mfds.go.kr)> 의약품등 정보> 제네릭의약품> 제네릭및 생동성이란> 자료실> 밸리데이션 및 비교용출시험 엑셀양식)

제4장 비교붕해시험

• 비교붕해시험동일 주성분을 가진 동일 투여경로의 두 제제에 대하여 시험관 내 붕해의 유사성을 입증하기 위하여 동일한 조건에서 실시하는 시험이다.
• 비교붕해시험 대상
  • 비교용출시험이 제제의 특성상 불가능한 경우(예: 효소제제, 유산균제제)
  • 비교용출시험이 분석 상 불가능한 경우
    • 이는 예비시험결과 등 과학적인 근거에 의하여 비교용출시험이 불가능한 사유가 제출된 경우에 한한다.
    • ‘의약품동등성 확보 필요 대상 의약품 지정’ [별표4] 중 비교붕해시험 대상 성분과 그 염류 및 그 이성체를 함유하는 복합성분 의약품
• ‘의약품동등성시험기준’ 제4장 비교붕해시험을 따른다.

1. 시험방법
   1. ‘의약품동등성시험기준’ 제23조에 따라 시험한다.
      1. ‘의약품동등성시험기준’ 제23조(붕해시험방법)
         • 대조약 및 시험약 검체 각 12개(좌제의 경우 6개)에 대하여 대한민국약전 붕해시험법, 식품의약품안전처장이 인정하는 공정서의 붕해시험법 또는 대조약의 기준 및 시험방법중 붕해시험법에 따라 시험하여 5분 간격으로 붕해된 갯수를 기재하며, 대조약과 시험약이 완전히 붕해될 때까지 시험한다.
           • 식품의약품안전처장이 인정하는 공정서의 붕해시험법 https://www.foodsafetykorea.go.kr/foodcode/01_03.jsp?idx=273
2. 동등성 판정기준
   1. ‘의약품동등성시험기준’ 제24조에 따라 판정한다.
      1. ‘의약품동등성시험기준’ 제24조(붕해의 동등성 판정기준)
         • 대조약 검체 12개(좌제의 경우 6개)가 완전히 붕해된 시간과 시험약 검체 12개(좌제의 경우 6개)가 완전히 붕해된 시간을 비교할 때 서로 5분 이내이면 동등하다고 판정한다.
           • [예 : 대조약이 25분에 12개(좌제의 경우 6개)가 검체의 잔류물이 없거나 분명하게 원형을 나타내지 않는 연질의 물질일 때 또는 불용성 제피 또는 캡슐피막의 단편일 때 시험약이 20분이나 30분에 12개(좌제의 경우 6개)가 녹으면 동등]
3. 결과보고서 작성
   1. 생물학적동등성시험 대상 품목의 허가(신고) 및 변경허가(신고) 시, 국제공통기술문서(CTD) 양식으로 붕해시험결과보고서를 작성하여야 하며,
   2. 이외의 품목의 허가(신고) 및 변경허가(신고)인 경우 ‘의약품동등성시험기준’ 제25조에 따른 양식으로 제출 가능하다.
      1. ‘의약품동등성시험기준’ 제25조(붕해시험결과보고서의 작성) ****붕해시험결과보고서에는 다음 각 호에 따라 그 내용을 작성하여야 한다.
         1. 시험개요
            1. 시험제목, 시험목적, 시험기간 및 시험결과의 요약
            2. 제조(수입)관리자의 성명(위탁시험의 경우에는 이 시험에 참여한 자의 성명, 직책, 시험경력을 추가로 첨부한다)
            3. 시험기관의 명칭, 소재지, 시험에 사용된 분석기기 및 주요설비 등 시설에 관한 사항
         2. 시험방법
            1. 비교용출시험이 불가능한 경우 구체적인 사유와 근거자료
            2. 시험방법
         3. 시험결과
            1. 시험약 및 대조약의 제조업자 또는 수입자, 제품명, 제조번호, 생산규모, 주성분의 함량(역가), 실측치(또는 역가) 및 동등성 판정 결과를 기재한별지 제5호 서식
         4. 평가기준 및 시험결과에 대한 시험책임자 또는 제조(수입)관리자의 종합의견
         5. 시험성적서 등 근거자료
            1. 품질관리시험성적서(대조약은 함량 또는 역가시험에 한한다)
            2. 시험약 제조에 사용한 주성분의 제조자ㆍ제조소(소분의 경우 벌크 제조소 및 소분포장작업소를 병기한다), 제조번호, 원료시험성적서
            3. 시험약의 제조공정에 관한 상세자료(제조일자, 원료약품의 투입량, 기준량 등)
            4. 기타 : 시험실시 년ㆍ월ㆍ일ㆍ시간이 기재되고 각 시험결과에 시험책임자 또는 제조(수입)관리자가 서명 또는 날인한 원본 1부
      2. CTD 제출 대상 품목의 경우, 제2부는 개요 및 요약자료를 제출하도록 하고, 붕해시험결과보고서는 제25조에 따라 작성한다. 비교붕해시험보고서 평가서는 별지 제5호 서식을 사용하여 작성한다.

제5장 이화학적동등성시험

‘의약품동등성시험기준’ 제5장 이화학적동등성시험을 따른다.

• 자세한 사항은 ‘이화학적동등성시험 가이드라인(민원인 안내서)’(식약처)을 참고하도록 한다.
  • 식품의약품안전처(http://mfds.go.kr)>법령/자료>공무원지침서/민원인안내서>민원인안내서>이화학적동등성시험 가이드라인(민원인 안내서)
  • https://mfds.go.kr/brd/m_1060/view.do?seq=15454&srchFr=&srchTo=&srchWord=이화학적&srchTp=0&itm_seq_1=0&itm_seq_2=0&multi_itm_seq=0&company_cd=&company_nm=&Data_stts_gubun=C9999&page=1
• ‘피부에 국소적으로 작용하는 액제를 제외한 국소적용 외용제제’의 동등성은 가이드라인 별도 (국소 외용제제 동등성 평가 가이드라인(민원인 안내서)’(식약처) 참고)
• ‘폐에 적용하는 흡입제’의 동등성은 가이드라인 별도 (‘폐흡입제 동등성 입증 가이드라인(민원인 안내서)’(식약처) 참고)
  1. 시험방법
     1. ‘의약품동등성시험기준’ 제27조에 따라 시험한다.
        • ‘의약품동등성시험기준’ 제27조 (이화학적동등성시험 방법)
          • 제제특성에 적합한 평가항목을 선정하고, 대한민국약전 또는 식품의약품안전처장이 인정하는 공정서에 수재된 시험방법 또는 밸리데이션, 검정(verification) 및 교정(calibration)된 방법으로 시험한다.
  2. 동등성 판정기준
     1. ‘의약품동등성시험기준’ 제28조에 따라 판정한다.
        • 제28조(이화학적동등성시험 판정기준)
          • 대조약과 시험약의 물리ㆍ화학적 성질에 대한 시험 결과를 비교하고 해당 평가 항목이 제품의 품질, 안전성ㆍ유효성에 미치는 영향과 시험방법 등을 종합적으로 고려하여 타당하게 설정한 기준에 따라 평가할 수 있다.
  3. 결과보고서 작성
     1. ‘의약품의 품목허가·신고·심사규정’ 제25조제2항제3호에 해당하는 품목의 경우, 허가(신고) 및 변경허가(신고) 시 이화학적동등성시험 결과보고서는 국제공통기술문서(CTD) 양식으로 작성하여야 하며, 이외 품목의 허가(신고) 및 변경허가(신고)인 경우 제29조에 따른 양식으로 제출 가능하다.
        1. ‘의약품의 품목허가·신고·심사규정’ 제25조제2항제3호
           1. 다음 각 목의 어느 하나에 해당하는 품목의 경우
              1. 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」제4조제1항제3호가목에 해당하는 1989년 1월 1일 이후 제조(수입)품목 허가된 전문의약품으로 제2조제7호에서 정하고 있는 신약에 해당하는 의약품(제형이 다른 동일투여경로의 품목을 포함한다)인 경우
              2. 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」제4조제1항제3호나목에 해당하는 품목
              3. 「의약품동등성시험기준」(식품의약품안전처 고시) 제3조제1항에 의해 생물학적동등성시험을 실시하여야 하는 경우
              4. 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」제4조제1항제3호다목에 해당하는 품목
     2. CTD 제출 대상 품목의 경우, 제2부는 개요 및 요약자료를 제출하도록 하고, 이화학적동등성시험 결과보고서를 제29조에 따른 양식으로 작성한다.
     3. 이화학적동등성시험 평가서는 별지 제6호 서식을 사용하여 작성한다.

 

[Referrence]

의약품동등성시험 가이드라인 (민원인안내서) 개정('23.08.09.)을 기반으로 작성하였습니다.

가이드라인 : KoNECT 국가임상시험지원재단 

법령 : 의약품동등성시험기준 (law.go.kr)

 

Abbreviation

약어	풀네임	의미
AUCt	Area Under the Curve to time t	특정 시간까지의 혈중 약물 농도 곡선 아래 면적, 약물의 노출 정도 (AUCt는 AUC∞의 최소 80%를 포함)
AUC∞	Area Under the Curve to infinity	무한대까지의 혈중 약물 농도 곡선 아래 면적, 약물의 총 노출량
Cmax	Maximum Concentration	혈중에서 관찰된 약물의 최대 농도, 약물 흡수의 강도
Tmax	Time to Maximum Concentration	최대 농도(Cmax)에 도달하는 시간, 약물 흡수 속도
Kel	Elimination Rate Constant	약물의 소실 속도 상수, 약물이 체내에서 제거되는 비율
t1/2	Half-life	약물의 반감기, 혈중 농도가 절반으로 줄어드는 데 걸리는 시간
AUCτ	Area Under the Curve during dosing interval (τ)	투여 간격(τ) 동안의 혈중 약물 농도 곡선 아래 면적, 정상상태에서의 노출 정도
Css,max	Maximum Concentration at Steady State	정상상태에서의 최대 혈중 약물 농도
Css,min	Minimum Concentration at Steady State	정상상태에서의 최저 혈중 약물 농도
Css,av	Average Concentration at Steady State	정상상태에서의 평균 혈중 약물 농도
항정상태 변동정도 [(Cmax-Cmin)/Css,av]	Degree of Fluctuation at Steady State	정상상태에서의 혈중 농도의 변동 범위
swing [(Cmax,ss-Cminss)/Cmin,ss]	Swing	정상상태에서의 최대와 최저 농도 간 변동 비율
Tma	Time to Maximum Concentration at Steady State	정상상태에서 최대 농도에 도달하는 시간