의약품동등성시험_1편 생물학적동등성시험_개정('23.08.09.)

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의약품동등성시험 가이드라인 (민원인안내서) 개정('23.08.09.), 생물학적동등성시험 항목을 기반으로 요약. 

개인 공부를 위한 자료라 오류가 있을 수 있습니다. 정확한 내용은 최신 가이드라인을 참고해주세요.😀

 

생물학적동등성시험 vs. 비교용출시험 vs. 비교붕해시험 vs. 이화학적동등성시험

항목	임상시험	생물학적동등성시험	비교용출시험	비교붕해시험	이화학적동등성시험
목적	약물의 안전성 및 유효성 평가	두 약물의 생체 내 동등성 평가	두 제제의 용출 특성 비교	두 제제의 붕해 특성 비교	물리적/화학적 특성 비교
시험 환경	인체 내	인체 내	시험관 내(실험실 환경)	시험관 내(실험실 환경)	실험실 환경
시험 대상	건강한 사람 또는 환자	건강한 사람 또는 환자	약물 제제	약물 제제	약물 제제, 원료 물질
평가 방법	임상 지표, 환자 반응, 약동학적 파라미터 분석	혈중 농도 분석, 약동학적 파라미터 계산	용출 곡선 비교	붕해 시간 비교	물리적/화학적 분석 (pH, 용해도 등)
시험 결과의 해석	약물의 안전성 및 효과 입증	약물의 생체이용률 비교 (PK, PD)	용출 프로파일의 유사성 비교	붕해 시간의 유사성 비교	이화학적 특성의 유사성 비교
시간 및 비용	매우 고비용, 장시간 소요	고비용, 장시간 소요	중간 정도	저비용, 단시간 소요	저비용, 단시간 소요
규제 요건	매우 엄격함	엄격함	비교적 덜 엄격함	비교적 덜 엄격함	덜 엄격함
적용 사례	신약 개발, 허가, 임상적 유효성 확인	신약, 제네릭 의약품 개발 시	제네릭 의약품, 처방 변경 시	제네릭 의약품, 처방 변경 시	의약품 제조 공정 변화 시
법규, 시험 방법	「의약품 등의 안전에 관한 규칙」 제30조	「의약품 등의 안전에 관한 규칙」 제30조	‘의약품동등성시험기준’ 제19조	‘의약품동등성시험기준’ 제4장 비교붕해시험, ‘의약품동등성시험기준’ 제23조	‘의약품동등성시험기준’ 제5장 이화학적동등성시험, ‘의약품동등성시험기준’ 제27조
판정기준/평가	임상 지표, 환자 반응, 약동학적 파라미터에 따른 평가	‘의약품동등성시험기준’ 제17조	‘의약품동등성시험기준’ [별표 6의2]	‘의약품동등성시험기준’ 제24조	‘의약품동등성시험기준’ 제28조
보고서	국제공통기술문서(CTD) 양식 작성	‘의약품의 품목허가․신고․심사 규정’ 제6조에 따라 CTD 양식으로 작성	교용출시험 결과보고서 작성 해설서(밸리데이션 작성파일 및 비교용출 작성파일 포함) 배포 자료 양식	CTD 양식 또는 허가(신고) 및 변경허가(신고)인 경우, 제25조에 따른 양식	CTD 양식 또는 제29조에 따른 양식 (제25조제2항제3호에 해당하는 품목. 이외 품목인 경우 제29조에 따른 양식으로 제출 가능)

 

 

생물학적동등성시험

= 동일 주성분을 함유한 두 제제의 생체이용률이 통계학적으로 동등하다는 것을 보여주는 시험

1. 표준 시험 설계 : 표준은 <2X2 교차시험>
   1. 그 외 대체 시험설계 (alternative design) 특정상황에서 가능.
      • 반감기가 길때 → 평행시험
      • 고변동성제제일 때 → 반복교차시험 (2x3, 3x3, 2x4 반복교차시험, Cmax 개체 내 변동계수가 30%이상인)
      • 내약성을 이유로 단회가 어려울때 → 반복투여시험
2. 시험대상자
   1. 시험 예수 (‘의약품동등성시험기준’ 제13조를 따른다)
      • 통계적 검정력이 있는(유의수준(a) 0.05, 검정력(b) 80% 이상) 동등성을 보이기에 충분한 최소수 
   2. 시험 대상 : 일반적으로 건강한 지원자
3. 시험 방법
   1. 생물학적동등성시험 방법
      1. 투약량 : 생동성시험은 일반적으로 단회투여 시험을 권장 (의약품 투여 후 전신 순환되는 약물 흡수의 차이를 평가할 때 단회투여 시험이 정상상태 시험에 비해 감도가 좋기 때문이다)
      2. 투약방법 : 생동성시험은 일반적으로 공복 상태에서의 시험을 권장
         • `대조약의 용법이 식후 상태에서 복용하도록 권장되는 의약품의 경우에는 생동성시험을 식후 상태에서 수행할 수 있음.
         • 장용성 및 서방성제제는 공복 및 식후시험의 두 가지 생동성시험을 실시
         • 대조약의 허가사항이 공복 시 또는 음식 섭취와 관계없다고 명시된 경우, 공복 상태에서 시험 수행이 바람직함.
         • 대조약의 용법이 식후 복용으로 명시된 경우 등 과학적 근거나 특별한 목적이 있을 때는 식사 후 시험 가능.
         • 동일한 방출 속도를 가진 서방성 경피흡수제의 경우, 공복 및 식후 시험을 모두 실시할 필요 없음.
      3. 채취 시간
         • 생체이용률 평가에 필요한 모든 파라미터를 산출할 수 있도록 충분한 빈도로 적절한 시점에서 검체 채취.
         • 일반제제의 경우 72시간(3일) 이상의 채취 시간은 필요하지 않음.
         • 혈액 채취 - 1회 투약 후 12-18회 채혈(투약 전 채혈 포함) 권장.
      4. 주성분의 측정
         1. 일반적인 권장사항 : 분석대상은 미변화체(parent compound, 모체)인 유효성분을 원칙으로 한다. (미변화체의 Cmax가 대사체의 Cmax보다 흡수속도에 있어 제제간의 차이를 더 잘 감지할 수 있기 때문.)
            • 미변화체=대사 전, 흡수, 분포 단계에서 나타나는 약물 원형 (ex. 아스피린을 복용하면 처음 체내에 들어간 아스피린 자체가 미변화체)
            • 대사체=대사 후, (ex. 아스피린은 체내에서 살리실산이라는 대사체로 변환된 살리실산이 대사체)
      5. 통계분석
         1.    

            

         2. 흡수속도 (Peak Exposure) 평가 : 1회 투약 및 반복투약 시, 내삽법(interpolation)으로 최고혈중농도(Cmax)를 평가. 최고혈중농도 도달시간(Tmax) 도 평가.
         3. 흡수량 (Total Exposure) 평가
            • AUCt : 투약시간부터 최종 혈중농도 정량시간 t까지의 혈중농도-시간곡선하면적
            • AUC∞ : 투약시간부터 무한시간까지의 혈중농도-시간곡선하면적
      6. 생물학적동등성 평가 (제출해야하는 내용)
         1. 생동성시험은 식약처장의 승인을 받은 시험계획서에 따라 시험 및 평가
         2. 생물학적동등성시험 결과에는 다음의 약동학적 정보를 제출하는 것이 권장
            1. 혈중 약물농도 및 채취 시간
            2. 시험대상자, 순서군, 시기(기간), 투여군
            3. 개체 내, 개체 간, 및/또는 총 변동계수 (필요한 경우)
            4. 단회투여시험 : AUCt, AUC∞ 및 Cmax, 보조적인 정보로서 Tmax, Kel 및 t1/2
            5. 정상상태 생동성시험 : AUCτ, Css,max, 추가 정보로서 Css,min, Css,av, 항정상태 변동정도 [(Cmax-Cmin)/Css,av], swing [(Cmax,ss-Cminss)/Cmin,ss] 및 Tma
         3. 제외 기준 (Reasons for exclusion)
            1. 중도 탈락
            2. 대조약을 투약한 경우에 한하여, 측정 가능한 농도가 없거나 또는 매우 낮은 혈중 농도를 보이는 시험대상자의 경우, 그 결과를 제외할 수 있다. 이 때 매우 낮은 혈중농도란 대조약 투여군의 AUC 기하 평균값의 5%이하 AUC를 보이는 경우이다.
            3. 기저농도가 0이 아닌, 최고 혈중농도 (Cmax) 5% 이상인 시험대상자의 자료는 생동성 평가에서 제외한다. 투약 전 약물농도가 최고혈중농도 값의 5% 이하인 경우, 해당 시험대상자의 결과는 약동학적 평가에 포함될 수 있지만, 5%를 초과하는 시험대상자의 자료는 평가에서 제외한다
      7. 시험결과보고 = 생동성시험결과보고서
         1. ‘의약품의 품목허가․신고․심사 규정’ 제6조에 따라 제25조제2항제3호에 해당 하는 생물학적동등성시험 대상 품목의 허가(신고) 및 변경허가(신고) 시, 국제 공통기술문서(CTD) 양식으로 작성

 

 

[Referrence]

의약품동등성시험 가이드라인 (민원인안내서) 개정('23.08.09.)을 기반으로 작성하였습니다.

가이드라인 : KoNECT 국가임상시험지원재단 

국가임상시험지원재단

법령 : 의약품동등성시험기준 (law.go.kr)

의약품동등성시험기준

 

Abbreviation

약어	풀네임	의미
AUCt	Area Under the Curve to time t	특정 시간까지의 혈중 약물 농도 곡선 아래 면적, 약물의 노출 정도 (AUCt는 AUC∞의 최소 80%를 포함)
AUC∞	Area Under the Curve to infinity	무한대까지의 혈중 약물 농도 곡선 아래 면적, 약물의 총 노출량
Cmax	Maximum Concentration	혈중에서 관찰된 약물의 최대 농도, 약물 흡수의 강도
Tmax	Time to Maximum Concentration	최대 농도(Cmax)에 도달하는 시간, 약물 흡수 속도
Kel	Elimination Rate Constant	약물의 소실 속도 상수, 약물이 체내에서 제거되는 비율
t1/2	Half-life	약물의 반감기, 혈중 농도가 절반으로 줄어드는 데 걸리는 시간
AUCτ	Area Under the Curve during dosing interval (τ)	투여 간격(τ) 동안의 혈중 약물 농도 곡선 아래 면적, 정상상태에서의 노출 정도
Css,max	Maximum Concentration at Steady State	정상상태에서의 최대 혈중 약물 농도
Css,min	Minimum Concentration at Steady State	정상상태에서의 최저 혈중 약물 농도
Css,av	Average Concentration at Steady State	정상상태에서의 평균 혈중 약물 농도
항정상태 변동정도 [(Cmax-Cmin)/Css,av]	Degree of Fluctuation at Steady State	정상상태에서의 혈중 농도의 변동 범위
swing [(Cmax,ss-Cminss)/Cmin,ss]	Swing	정상상태에서의 최대와 최저 농도 간 변동 비율
Tma	Time to Maximum Concentration at Steady State	정상상태에서 최대 농도에 도달하는 시간